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Articolo pubblicato il 06-06-2005
di Nino Guglielmino
(Direttore scientifico Fondazione Hera di Catania)
Supplemento Numero 16 - Anno 2
06 Giugno 2005
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 LA DIAGNOSI GENETICA PRE-IMPIANTO (DGP)
Come viene vietata la DGP dalla legge 40/04
La diagnosi genetica pre-impianto (DGP) nella legge 40 non viene mai espressamente menzionata tranne che nelle linee guida, nel capitolo VI riguardante “Misure di tutela dell’embrione”.
La DGP in questa legge non viene vietata direttamente ma di fatto, come il risultato di divieti che a prima vista sembrano non interessare la DGP. Il divieto della legge 40/04 nei confronti della DGP si concretizza con una duplice azione, da una parte si prospetta all’embrione la strada obbligatoria del trasferimento in utero e dall’altra, nelle linee guida, si indica come unica possibilità di indagine sullo stato di salute dell’embrione, la via osservazionale.
Infatti :
l’Art. 14.
- Comma 5- I soggetti sono informati……su loro richiesta, sullo stato di salute degli embrioni prodotti e da trasferire nell’utero.
- Comma 1- E’ vietata la crioconservazione e la soppressione di embrioni.
Nelle linee guida ad ulteriore chiarimento si specifica che:
- “Ogni indagine relativa allo stato di salute degli embrioni creati in vitro, ai sensi dell’articolo14, comma 5, dovrà essere di tipo osservazionale”.
Con la puntualizzazione che il tipo di indagine utilizzabile per stabilire lo stato di salute dell’embrione è la sola osservazione microscopica, si esclude completamente ogni possibilità di indagine sulle malattie genetiche. Infatti per conoscere lo stato di salute genetico sono necessari strumenti con capacità di risoluzioni milioni di volte più potenti e più complessi di una semplice osservazione microscopica.
Referendum interessati alla DGP
I referendum interessati alla DGP sono almeno due.
Il primo, è quello “sulla ricerca scientifica”, nella parte che abroga il divieto di crioconservazione degli embrioni (Art.14, comma 1) ed il secondo è quello “Per la tutela della salute della donna” nelle parti che abroga l’Art. 6, comma 3 limitatamente alle parole “fino al momento della fecondazione dell’ovulo” e l’Art. 14, comma 2, limitatamente alle parole “ad un unico e contemporaneo impianto, comunque non superiore a tre”.
Con le abrogazioni di queste parti della legge, si riaprono diverse possibilità: La donna riprende il diritto di poter modificare per tutta la durata del trattamento sanitario (dall’inizio della stimolazione al trasferimento degli embrioni in utero), il consenso precedentemente dato;
2) La donna recupera la libertà di non accettare il trasferimento in utero dell’embrione malato;
3) La donna può chiederne il congelamento in attesa di una futura terapia genica che renderebbe l’embrione certamente trasferibile;
4) Decadono le linee guida che, a proposito della valutazione dello stato di salute dell’embrione vietano di fatto l’analisi genetica permettendo solo quella osservazionale-morfologica.
Rappresentazione culturale della malattia genetica
Per comprendere a chi serve e a cosa serve la diagnosi genetica pre-impianto (DGP) è necessario fare un breve cenno alla visione che la gente comune ha della malattia genetica.
Storicamente la malattia genetica ha rappresentato un problema di salute di enormi dimensioni, culturalmente viene legata all’inevitabilità (per la ereditarietà), all’incurabilità (mancanza di terapie) e alla sofferenza (per la gravità). La paura della malattia genetica ha spinto l’uomo a gesti estremi anche contro i propri figli arrivando all’infanticidio (diagnosi post-natale).
Questa grave considerazione della malattia genetica ha sollecitato, da sempre, la comunità scientifica a trovare soluzioni per la prevenzione di queste malattie.
Fino alla fine degli anni sessanta per le coppie ad alto rischio genetico, in quanto portatrici di malattie genetiche, le uniche possibilità disponibili a prevenire la nascita di un figlio malato erano costituite o dalla astensione alla procreazione con l’abbandono del progetto genitoriale o dall’utilizzo di gameti esterni alla coppia (eterologhi).
La diagnosi prenatale e l’aborto terapeutico
Nel 1966 Steele e Breg eseguirono la 1° analisi di cromosomi su cellule amniotiche prelevati direttamente dal liquido amniotico con una procedura chiamata “amniocentesi”. Questa tecnica invasiva rappresenta la prima indagine certa fatta sui cromosomi del feto durante la gravidanza. Infatti si esegue durante il II° trimestre di gravidanza e cioè verso la fine del 4° mese (16°settimana). Sulla stessa linea di condotta nel 1975 Han Anguo realizza un’altra tecnica diagnostica chiamata “villocentesi” che permette di poter diagnosticare lo stato di salute del feto in anticipo di circa cinque settimane (11° settimana) rispetto alla precedente amniocentesi.
La possibilità di anticipare la diagnosi sullo stato di salute cromosomico o/e genetico del feto ad 11 settimane di gravidanza (verso la fine del 3° mese), con l’eventuale successivo aborto terapeutico, è stata molto gradita dalle coppie ad alto rischio genetico, in quanto le implicazioni affettive e le aspettative della donna e della coppia e le relazioni sociali che si creano attorno ad una gravidanza di 16-17 settimane sono sicuramente diverse rispetto ad una gravidanza ancora all’11° settimana. La villocentesi per la sua invasività ha il doppio di complicanza, in termini di abortività, rispetto all’amniocentesi, ma solo per il fatto di essere anticipata rispetto all’amniocentesi è fortemente preferita. Queste due tecniche di diagnosi prenatale rispetto ai tre riferimenti culturali utili a definire la malattia genetica, e cioè l’inevitabilità, l’incurabilità e la sofferenza, intervengono in modo soddisfacente solo sulla inevitabilità della malattia genetica. Non è minimamente interessata la incurabilità in quanto ci troviamo di fronte a tecniche esclusivamente diagnostiche e non terapeutiche, mentre sul concetto di sofferenza la diagnosi prenatale (amniocentesi e villocentesi) lo lenisce solo parzialmente.
L’inefficacia dell’azione sulla sofferenza è il risultato della creazione, da parte della diagnosi prenatale, nella donna e nella coppia di un’altra ferita-sofferenza psico-fisica che si apre con la prospettiva di interrompere la gravidanza per feto geneticamente malato.
Infatti il più grande limite di tutti gli esami di diagnosi prenatale (amniocentesi, villocentesi o screening vari come il bi ed il three test) consiste nel fatto di essere eseguibili a gravidanza iniziata in un periodo più o meno avanzato della gestazione, con la prospettiva di dover decidere tra sottoporsi ad una esperienza abortiva all’interno di un processo genitoriale desiderato o in alternativa fare nascere un bambino geneticamente malato grave.
In questi casi la scelta intrapresa dalla quasi totalità delle coppie a rischio genetico è l’aborto volontario che con la diagnosi prenatale risulta (come riportato dalla letteratura) l’unica prevenzione alla malattia.
La diffusione della malattia genetica
In natura esistono migliaia di malattie genetiche, per facilità ne scegliamo due molto conosciute e diffuse nel nostro Paese : la ?-talassemia e la fibrosi cistica.
La fibrosi cistica è la malattia genetica più diffusa nel mondo fra la popolazione bianca, 1 su 27 più o meno consapevolmente è portatore della malattia (in Italia circa 2 milioni).
Per la particolare Storia del nostro Paese la malattia genetica più diffusa in Italia è la ?-talassemia (circa 2,5-3 milioni) con una particolare concentrazione in aree geografiche come la Sicilia, il Delta Padano, la Calabria e la Sardegna dove i portatori raggiungono il 15% dell’intera popolazione. Nelle coppie portatrici di queste due malattie genetiche un bambino su quattro (25%) rischia di nascere malato di ?-talassemia o di fibrosi cistica.
Questo problema si presenta con la stessa frequenza per ogni gravidanza. Nei casi in cui la coppia è costituita da un malato e da un portatore sano, la possibilità che nasca un bambino malato diventa del 50%.
In una regione come la Sicilia dal 1983 al 2003 nel Centro di Riferimento Regionale per la ?-talassemia dell’Ospedale Cervello di Palermo sono state effettuate 3486 diagnosi prenatali di ?-talassemia. Sono stati individuati 833 feti malati (24,45%) di cui 818 coppie hanno scelto di abortire volontariamente e solo 15 coppie hanno rifiutato l’interruzione di gravidanza dopo consulenza genetica e comprensione della malattia.
L’idea della DGP
Per quanto detto prima, è conseguenza logica che l’azione di prevenzione alla malattia genetica, per essere meno dolorosa e sofferente, deve trovare il momento di applicazione nei primissimi momenti della gravidanza o addirittura prima ancora che si instauri la gravidanza stessa. E’ sulla base di questo ragionamento che il mondo scientifico ha cercato soluzioni nella direzione di anticipare sempre più il momento della diagnosi, fino a realizzare nel 1967 la 1° diagnosi genetica pre-impianto su conigli, eseguita proprio dagli stessi scienziati (Edwards) che nel 1978 applicheranno sull’uomo la prima fecondazione in vitro.
Il principio della DGP
Il principio su cui si basa la diagnosi genetica pre-impianto (DGP) è di identificare gli embrioni che svilupperanno determinate malattie genetiche prima del trasferimento in utero e quindi di riuscire ad instaurare una gravidanza con embrioni diagnosticati, non-malati. In altre parole, la DGP segue lo stesso principio e campo di applicazione della diagnosi prenatale ma in una fase molto precoce (prima della gravidanza).
Gli obiettivi della DGP
L’applicazione della DGP nella coppia ad alto rischio genetico raggiunge i seguenti obiettivi:
Elimina l’idea di inevitabilità della malattia ereditaria;
Elimina il dilemma e la sofferenza dell’interruzione volontaria di gravidanza per feto geneticamente malato;
Elimina la sofferenza creata dall’ansia e dallo stress psicologico nel periodo di attesa del risultato della diagnosi prenatale sullo stato di benessere del feto. Questo momento viene vissuto dalla coppia come una sentenza di vita o di morte;
Aumenta la libertà dei genitori, permettendo di scegliere consapevolmente e responsabilmente, tra diagnosi genetica prenatale e diagnosi genetica pre-impianto, secondo i propri principi etici.
Indicazione alla DGP
L’indicazione principale alla DGP è rivolta alle coppie fertili o infertili portatrici di malattie genetiche che non accettano né l’aborto terapeutico né la nascita di un bambino malato.
L’applicazione della DGP e la disponibilità della coppia a rischio
La 1° applicazione clinica di DGP risale al 1990 ed è stata eseguita da Handyside e coll. in Inghilterra su di una coppia a rischio di avere un figlio con una malattia genetica legata al cromosoma X.
In Italia la prima applicazione di DGP è stata eseguita nel 2000 presso il Centro Hera di Catania ed ha portato alla nascita di due gemellini sani da una coppia di portatori di ?-talassemia. Questo evento è stato preceduto da numerose indagini per capire se, la popolazione fertile ad alto rischio genetico era interessata all’utilizzo della DGP o preferiva continuare ad usare la tradizionale diagnosi prenatale (villocentesi o amniocentesi).
Il lavoro di indagine è stato eseguito dai ricercatori dell’ “Hera” di Catania presso il Centro di Riferimento Regionale Siciliano per la ?-talassemia dell’Ospedale Cervello di Palermo. La popolazione di riferimento è stata la coppia fertile portatrice di ?-talassemia che si recava in Ospedale per eseguire la diagnosi prenatale.
La popolazione interessata all’indagine è stata divisa in gruppi omogenei, tra coppie che avevano vissuto esperienze di aborto terapeutico in precedenti gravidanze con feto malato di ?-talassemia e coppie che per la prima volta affrontavano la diagnosi prenatale.
I risultati pubblicati da Chamayou, Guglielmino e coll. sulla rivista scientifica Human Reproduction nel 1998 indicavano che:
- 86,9% delle coppie a rischio genetico preferiscono la DGP alla tradizionale ed invasiva diagnosi prenatale (villocentesi),
- il 3,9% delle coppie considera le due tecniche di diagnosi equivalenti
- solo l’8,3% delle coppie intervistate preferisce la diagnosi prenatale (villocentesi) alla DGP.
Alla domanda sulla loro disponibilità immediata a sottoporsi alla DGP, le coppie hanno risposto in maniera percentualmente differente condizionate dalle precedenti esperienze di aborto terapeutico :
- il 72% delle coppie, con precedenti interruzioni di gravidanze per feto malato di ?-talassemia, ha dichiarato la propria disponibilità ad eseguire la DGP
- nelle coppie dove non c’era un vissuto di aborto terapeutico la disponibilità alla DGP scendeva al 47,1%.
Questi risultati sono stati interpretati come un incoraggiamento alla diffusione ed all’applicazione della DGP nel nostro Paese. Il valore positivo di questi risultati è ulteriormente confermato per il fatto che nel 1998, anno dell’indagine, la tecnica era pressoché sconosciuta e non c’era ancora stata in Italia nessuna applicazione clinica della DGP per la ?-talassemia.
La procedura e la tecnica della DGP
La tecnica della DGP è alquanto complessa. Abbiamo già visto che si applica sia alle coppie fertili che a quelle infertili, in quanto l’indicazione determinante non è la capacità riproduttiva della coppia, ma il rischio genetico. Nonostante il problema riproduttivo non è indicativo, esiste un legame stretto tra la DGP e la medicina della riproduzione ed in particolare con la fecondazione in vitro.
Ottenere l’embrione in vitro per essere diagnosticato prima del trasferimento in utero, è attualmente l’unico sistema per instaurare una gravidanza con feto non malato e scongiurare l’aborto terapeutico. Questo è la ragione dell’accesso alla fecondazione in vitro per le coppie fertili, portatrici di malattie genetiche, che non avrebbero bisogno di ricorrere alla riproduzione assistita per avere dei figli.
Affidabilità e sicurezza della tecnica
L’ovocita della coppia a rischio, una volta messo in presenza degli spermatozoi del partner, raggiunta la fecondazione comincia a dividersi raggiungendo dopo tre giorni lo stadio di 6-8 cellule (chiamati blastomeri). In questa fase si esegue la biopsia dell’embrione. La biopsia embrionaria serve a prelevare una o anche due cellule totipotenti (blastomeri). Questo intervento non crea assolutamente alcun danno all’integrità dell’embrione e alla sua capacità di sviluppo successiva.
Il dato relativo alla sicurezza della biopsia embrionaria è stato abbondantemente consolidato dall’esperienza di laboratorio e dalle percentuali di sopravvivenza degli embrioni dopo biopsia che raggiunge il 97,8% (pubblicato da Chamayou, Guglielmino nel 2002 su Human Reproduction ).
L’altro dato inconfutabile sulla sicurezza di tutta la tecnica di DGP è rappresentato dalla nascita di centinaia di bambini sani in tutto il mondo. Una volta prelevata la cellula embrionaria (blastomero) si esegue, con l’ausilio delle più sofisticate e sensibili tecniche di biologia molecolare, l’analisi genetica per la ricerca dei caratteri che determinano la malattia. La ricerca genetica viene eseguita a secondo della malattia che cerchiamo o con l’amplificazione del DNA del blastomero (PCR) o con la determinazione dei cromosomi sessuali per le malattie legate alla X ( FISH).
Una volta eseguita la diagnosi sul o sui blastomeri, si procede al trasferimento in utero di quegli embrioni risultati sani o portatori sani della malattia, mentre vengono esclusi dal trasferimento in utero solo quelli risultati malati (si potrebbero congelare). Da una coppia portatrice di ?-talassemia o di fibrosi cistica la distribuzione percentuale di embrioni malati, portatori sani e sani è rispettivamente, del 25%, 50% e 25%.
Se invece la coppia è costituita da un malato e da un portatore, evenienza che si presenta abbastanza frequentemente, (es. la coppia Ivana e Roberto di Gela) gli embrioni saranno solo di due tipi e cioè, 50% malati e 50% portatori sani, non ci saranno embrioni completamente sani.
L’eugenetica e la DGP
Il trasferimento in utero di embrioni sani e portatori sani con l’esclusione dei soli malati, rende l’accusa di eugenetica nei confronti della DGP, completamente fuorviante e pretestuosa. Infatti, dopo la selezione per la malattia, gli embrioni da trasferire in utero non vengono più valutati in base allo stato di portatore o meno del gene, ma in base allo stato morfologico. Ciò vuol dire che noi possiamo eseguire un trasferimento di embrioni portatori sani della malattia o indifferentemente trasferire embrioni completamente sani oppure può accadere di trasferire insieme embrioni sani e portatori sani della malattia.
Il significato di trasferire anche gli embrioni portatori sani della malattia serve a mantenere nel patrimonio genetico dell’uomo la mutazione che in alcune condizioni diventa malattia ma in altre (come nei portatori sani) è completamente insignificante in termini di malattia clinicamente rilevabile. Questo comportamento universalmente condiviso rende impossibile qualsiasi modifica del patrimonio genetico attraverso la DGP sia nelle presenti che nelle future generazioni.
La DGP può solo ed esclusivamente riuscire ad individuare, in una fase precocissima dello sviluppo embrionario, quelli malati, evitando di instaurare una gravidanza che sarà conclusa con un aborto terapeutico. Quindi ricordiamo che il suo campo di applicazione è strettamente identico al campo di applicazione della diagnosi prenatale.
La DGP nel mondo e le malattie diagnosticabili
Oggi la DGP viene applicata in oltre 50 centri di eccellenza distribuiti in tutto il mondo. Le malattie genetiche che possono essere diagnosticate sono potenzialmente quasi tutte quelle conosciute, ma fino ad ora l’attenzione è stata rivolta verso le malattie genetiche più diffuse e più gravi ( ?-talassemia, Fibrosi Cistica, Emofilia, Distrofia Muscolare di Duchenne, Drepanocitosi, Malattia di Tay-Sachs, Anemia di Fanconi, Malattia di Huntington, Atrofia Muscolare Spinale, Epidermolisi bollosa, ect. ect.). Nel mondo sono stati eseguiti migliaia di cicli e sono già nati centinaia di bambini sani o portatori sani da coppie ad alto rischio genetico.
La DGP in Italia
In Italia dopo la prima esperienza realizzata nel 2000 con la coppia ?-talassemica nel Centro Hera o.n.l.u.s. di Catania, altri Centri hanno iniziato ad eseguire la DGP sotto la spinta dei pazienti e dell’interesse scientifico. Prima dell’entrata in vigore della legge 40 i Centri attivi in Italia che avevano già ottenuto gravidanze oltre Catania erano Bologna, Castellana Grotte (Bari), Cagliari ed era in
via di realizzazione anche un progetto a Palermo.
I cicli eseguiti su tutto il territorio nazionale sono stati 159, di questi, circa il 45% nella sola Sicilia per la ?-talassemia e tra la Sicilia e la Sardegna quasi il 70% del totale. Nel periodo immediatamente precedente all’entrata in vigore dei divieti della legge 40, nei vari Centri Italiani si stava tentando di allargare lo spettro delle diagnosi ad altre malattie genetiche come la Fibrosi Cistica, l’Emofilia, la Distrofia Muscolare, il Retinoblastoma, la Distrofia Miotonia.
La coppia “tipo” che in Italia ricorre alla DGP
La caratteristica della coppia tipo che in Italia ha fatto ricorso alla DGP è fertile ed ha vissuto in precedenza l’esperienza dell’aborto terapeutico. Quest’ultimo dato emerso dalla pratica clinica di questi anni di applicazione della DGP, trova conferma nei dati pubblicati sull’argomento dai ricercatori di biologia molecolare e fecondazione in vitro del Centro “Hera” di Catania, da dove emerge che il 70% delle coppie che fanno ricorso alla DGP sono fertili e che a sua volta il 70% di questo gruppo di pazienti ha precedenti di uno o più aborti volontari per feto malato.
A costo di essere ripetitivo e noioso, voglio ribadire che il significato di questi risultati dimostra che la DGP, per la coppia ad alto rischio genetico, rappresenta la speranza di evitare di trovarsi costretti a scegliere tra fare un bambino malato di una patologia incurabile e piena di sofferenze o ricorrere all’aborto volontario. La coppia che ricorre alla DGP in realtà non vuole né l’aborto né la nascita di un bambino malato.
Conclusioni
In conclusione possiamo dire:
1)Che la popolazione di elezione alla DGP è costituita dalle coppie ad alto rischio genetico che non accettano né l’aborto terapeutico né la nascita di un bambino malato;
2)Primadell’avvento della DGP, la diagnosi prenatale e l’aborto terapeutico erano le uniche possibilità per prevenire la nascita di un bambino malato geneticamente;
3)Il grande vantaggio della DGP rispetto alla diagnosi prenatale è di instaurare una gravidanza con un embrione già diagnosticato sano o portatore sano ed evitare l’interruzione di gravidanza;
4)Nella popolazione a rischio genetico la preferenza della DGP rispetto alla diagnosi prenatale supera l’86%;
5)Rispetto alla caratteristica culturale ed al modo come la gente comune percepisce la malattia genetica, la DGP interviene eliminando il concetto di inevitabilità che accompagna le malattie ereditarie e riduce drasticamente un’altra caratteristica della malattie genetica che viene rappresentata dalla sofferenza. La DGP non interviene in alcun modo, così come anche la diagnosi prenatale, sul livello dell’incurabilità della malattia genetica;
6)La DGP non ha nessuna finalità eugenetica, in quanto non interviene in alcun modo a modificare il patrimonio ereditario umano e viene applicata solo per individuare malattie genetiche clinicamente gravi ed evidenti. Infatti nei cicli di DGP gli embrioni portatori sani vengono normalmente trasferiti in utero in quanto non manifesteranno clinicamente la malattia ma sul versante genetico sono portatori del gene mutato della malattia. Il campo di applicazione della DGP è identico al campo di applicazione della diagnosi prenatale.
7)Dal punto di vista etico alla coppia ad alto rischio genetico, la DGP risulta più accettabile rispetto alla diagnosi prenatale.
Nella diagnosi prenatale la scelta di interrompere la gravidanza viene fatta dalla coppia durante la gestazione, ponendo la coppia stessa in conflitto con le proprie aspettative e volontà (scelta sbilanciata). Nella DGP la scelta viene fatta sempre dalla coppia, ma in un momento antecedente alla gravidanza. La diagnosi dell’embrione malato, portatore sano, o sano, viene fatta in laboratorio contemporaneamente alla decisione sugli embrioni da trasferire nell’utero della donna (la scelta è bilanciata).
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Autore: Nino Guglielmino
(Direttore scientifico Fondazione Hera di Catania)
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