Il lavoro nasce dal gruppo di Evandro Fei Fang all’Università di Oslo e all’ospedale universitario di Akershus, insieme alla società di biotecnologie Insilico Medicine di Hong Kong. Prima autrice è Sofie Lautrup. Tre ricercatori figurano come primi autori con pari contributo: Lautrup, Xi Long e Shu-qin Cao.
I ricercatori hanno analizzato i dati di espressione genica di dodici regioni del cervello umano, raccolti in settantasette banche dati pubbliche, insieme a campioni di sangue. Hanno confrontato l’invecchiamento normale con quattro malattie: Alzheimer, Parkinson, Huntington e sclerosi laterale amiotrofica.
Il risultato principale è una distinzione, ed è quella che conta. L’asse NAD⁺-mitofagia risulta alterato in modo molto più grave nella neurodegenerazione che nel semplice invecchiamento del cervello. Invecchiare e ammalarsi non sono la stessa cosa, nemmeno a livello molecolare.
Per passare dalle osservazioni ai bersagli il gruppo ha usato PandaOmics, la piattaforma di intelligenza artificiale sviluppata da Insilico. Il programma ha esaminato oltre cento geni legati al NAD⁺ e alla mitofagia. Ne sono usciti quattro candidati principali, tutti coinvolti nella fusione dei mitocondri o nella funzione dei lisosomi: OPA1, MFN1, LAMP2 e ATP6V0E1. Nel riassunto dell’articolo compare anche un quinto gene, ULK1.
Poi la parte sperimentale, che è quella che dà o toglie valore al resto. I bersagli sono stati spenti o stimolati in tre modelli: il verme Caenorhabditis elegans, una linea cellulare umana che accumula proteina Tau, e neuroni corticali ottenuti da cellule staminali riprogrammate con la variante genetica APOE4/4, la più associata al rischio di Alzheimer.
Nel verme il quadro è sfumato. Spegnere i geni nei soli neuroni ha avuto effetti limitati sulla durata e sulla qualità della vita, come scrivono gli autori. Il risultato nuovo è un altro: silenziare i corrispettivi di OPA1 e MFN1 compromette la funzione sinaptica, cosa mai osservata prima in quel modello. Il gene corrispondente a LAMP2 riduce modestamente la longevità, quello corrispondente ad ATP6V0E1 non produce effetti.
Nella linea cellulare umana, spegnere MFN1 o LAMP2 ha peggiorato l’aggregazione della proteina Tau. Spegnere OPA1 invece non l’ha modificata, in accordo con uno studio precedente secondo cui la patologia Tau non dipende dai livelli di OPA1.
L’esperimento più citato riguarda i neuroni APOE4/4. Questi neuroni mostrano livelli di OPA1 più bassi rispetto ai controlli isogenici APOE3/3. Trattandoli per ventiquattro ore con SML0629, un composto che promuove la fusione dei mitocondri, il numero totale di cellule è aumentato e la Tau fosforilata in posizione 217, un marcatore affidabile della patologia, è diminuita.
Qui però servono tre precisazioni, e le scrivono gli autori stessi. Il composto non ha aumentato i livelli della proteina OPA1 nel loro sistema. L’aumento del numero di cellule è attribuito a cellule in proliferazione, progenitori neuronali o cellule non neuronali, mentre sui neuroni maturi non si è visto alcun effetto. E i dati provengono da due ripetizioni biologiche, con otto-dieci immagini per condizione.
La conclusione degli autori è misurata: la perdita neuronale di questi geni ha influenzato parzialmente invecchiamento, funzione neuronale e patologia Tau nel verme e nei modelli cellulari umani, e servono studi su organismi superiori per capire il meccanismo e valutare il potenziale terapeutico.
Non ci sono pazienti. Non c’è un farmaco. Ci sono bersagli molecolari indicati da un algoritmo e provati in piastra, con risultati che in parte confermano le previsioni e in parte no. Fra questo e una terapia c’è il tratto più lungo e più costoso del percorso, quello in cui la maggior parte dei candidati si perde.
Serve un avvertimento pratico, perché il NAD⁺ è al centro di un mercato fiorente di integratori. Lo studio non ne ha somministrati a nessuno e non dice nulla sulla loro efficacia contro l’Alzheimer. Dice che una via metabolica è alterata nella malattia e che alcuni suoi componenti meritano di essere studiati.
Resta il contesto, che il lettore ha diritto di conoscere e che gli autori dichiarano apertamente nell’articolo. Cinque firmatari lavorano per Insilico Medicine, che sviluppa e vende la piattaforma usata nello studio, e il fondatore della società compare fra gli autori di riferimento. Evandro Fei Fang dichiara un accordo di ricerca con ChromaDex, azienda statunitense che commercializza precursori del NAD⁺ venduti come integratori, oltre a consulenze per altre società attive nel campo della longevità. Due autori sono azionisti di una società norvegese. Il lavoro è stato finanziato fra gli altri dal Consiglio norvegese della ricerca, dalla Cure Alzheimer’s Fund e dall’Alzheimer’s Association. Tutto questo non toglie nulla ai dati, che sono passati per la revisione di una rivista specialistica seria. Ma va tenuto presente quando si legge la parola «rivoluzionario».
Bibliografia
Lautrup S., Long X., Cao S.-q. et al., «A combined artificial intelligence–wet lab approach identifies a pivotal role of the NAD⁺–mitophagy axis on aging and neurodegeneration», Alzheimer’s & Dementia, 2026, vol. 22, fasc. 8, e71680, pubblicato online il 21 agosto 2026, ad accesso aperto. doi: 10.1002/alz.71680
Insilico Medicine, «Insilico Medicine and Collaborator Discover Novel Alzheimer’s Disease Targets Through AI and Rigorous Experimental Validation», comunicato stampa, 1 settembre 2026, diffuso da AlphaGalileo.
*Board Member, SRSN (Roman Society of Natural Science)
Past Editor-in-Chief Italian Journal of Dermosurgery
