Covid - 19 : il punto sulle origini, le sue implicazioni genetiche e ambientali. La sfida dei nuovi vaccini

Giuseppe Novelli - Professore di Genetica Medica, Università di Roma Tor Vergata e Presidente della Fondazione Giovanni Lorenzini di Milano 25 Mag 2020
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Combattere una pandemia come quella che stiamo vivendo richiede una conoscenza dettagliata di tre fattori fondamentali:

il patogeno

l’ospite

l’ambiente

 

Il Patogeno:

Lo studio genetico del virus ha permesso di stabilire con certezza che proviene da un ceppo virale di coronavirus (il RATG13) trovato nei pipistrelli (Rhinolophus affinis) con il quale presenta una identità genetica del 96% . Una differenza del 4% tra il genoma di SARS-CoV-2 e RATG13 significa che i due “cugini” si sono separati da un antenato comune almeno 50 anni fa, e questo suggerisce che SARS-CoV-2 è passato agli umani attraverso una specie ospite intermediaria. È possibile, ma non certo, che la specie intermedia sia il pangolino (Manis javanica) attraverso uno scambio genetico, e da questi il salto all’uomo. Tuttavia numerosi altri mammiferi possono ospitare il virus, come si evince dalla presenza di ACE2, il recettore principale del virus, nelle cellule di oltre 215 specie diverse. Una volta infettato il primo uomo in Cina, il virus si è diffuso negli esseri umani con rapidità straordinaria attraverso i viaggi e i contatti interpersonali. I virus pur non essendo vitali, sono e saranno sempre straordinari campioni di diffusione e nel diventare appunto, virali. Questo è dovuto alle loro dimensioni (un singolo virione, è 100 volte più piccolo di un batterio), alla loro caratteristica capacità di legarsi a proteine di superfice delle cellule con grande affinità e “furbizia”, ingannando le cellule e inoculando il loro materiale genetico (DNA o RNA) all’interno delle cellule per fare copie di loro stessi.

La cellula ospite non si rende immediatamente conto che il nuovo materiale genetico è estraneo, quindi esegue le istruzioni scritte nel codice genetico del virus: fare copie del virus stesso e infettare altre cellule. Fare molte copie, significa fare molte repliche, quindi fare errori che si chiamano mutazioni. SARS-CoV-2 è stato stabile (non muta significativamente), ma è certo ormai che il genoma del virus è in parte mutato, e i dati ci dicono che ci sono al momento quattro distinti sottogruppi genetici del virus in Europa e negli Stati Uniti. In Asia, invece sembra non essere cambiato molto. Tutti i virus mutano naturalmente, e sappiamo che le mutazioni non sono sempre una brutta cosa; non abbiamo evidenza che SARS-CoV-2 stia mutando più velocemente o più lentamente del previsto. Non possiamo dire se SARS-CoV-2 sta diventando più o meno letale e contagioso. La stragrande maggioranza delle mutazioni osservate nella SARS-CoV-2 in circolazione fino ad oggi sembrano essere neutrali. L'analisi delle mutazioni e il monitoraggio della capacità evolutiva del virus è importante per la progettazione e lo sviluppo di obiettivi terapeutici.

 

L’Ospite:

Quando le cellule umane rilevano un intruso virale, attivano diversi meccanismi di difesa. La prima linea di difesa comprende i macrofagi, cellule che assorbono il maggior numero possibile di virus. Se questa prima difesa non basta, vengono attivati subito linfociti T e B, che producono anticorpi ​​speciali che si attaccano ai virus neutralizzandolo e impedendo la sua replicazione. La pandemia COVID-19

Ci ha rivelato come il virus nonostante queste difese riesca a superarle talvolta scatenando una reazione di difesa talmente aggressiva da far soccombere anche l’ospite. Ma è stata proprio la variabilità della sintomatologia che ha lasciato molti dubbi e interrogativi su come l’ospite risponda all’infezione COVID-19. Sappiamo che ci sono alcuni soggetti che non manifestano sintomatologia (oppure la manifestano in modo molto lieve), altri in forma grave con compromissione polmonare o cardiaca, e casi letali (2-3%). Sappiamo con certezza che l'età è un fattore di rischio – il tasso di mortalità per COVID-19 sale vertiginosamente per i pazienti di età superiore ai 60 anni. Questo è vero per molte infezioni e generalmente ha a che fare con un deficit del sistema immunitario e delle condizioni di salute coesistenti. Sappiamo che ad esempio negli Stati Uniti, il 34 percento dei casi confermati di COVID-19 si riscontra in pazienti di età inferiore ai 45 anni. Molti di questi pazienti hanno necessitato di terapia intensiva.

I bambini sembrano essere meno suscettibili all’infezione perché esprimono poco recettore ACE2 sulla superfice delle loro cellule, cosi come anche le donne rispetto agli uomini. Queste differenze sono certamente attribuibili alla diversità genetica dell’ospite. Non è chiaro ancora quali e quanti polimorfismi genetici influenzano la risposta all’infezione ma certamente l’espressione di geni specifici che aumentano o riducono la loro attività quando il virus entra ed esce nelle/dalle nostre cellule influenza non poco la suscettibilità all’infezione. Ad esempio, il gruppo sanguigno A sembra aumentare il rischio, mentre i soggetti di gruppo 0 hanno un rischio inferiore di ammalarsi. Interessante, recentemente è stato scoperto che molecole del gruppo sanguigno Ok codificati dal gene “basigin” è un recettore aggiuntivo del virus, questa molecola è anche recettore del Plasmodium falciparum. Non abbiamo informazioni sul significato clinico degli anticorpi Ok ma è importante verificare se riveste un ruolo attivo nella resistenza/suscettibilità al coronavirus. Altri geni importanti che stiamo analizzando riguardano quelli che producono i nostri anticorpi e tutti i meccanismi di difesa, così come alcuni geni di suscettibilità a patologia cardiovascolare, che sembrano – quando mutati – favorire la gravità della malattia.

 

L’ambiente

La malattia COVID-19 non colpisce in modo univoco tutte le popolazioni a tutte le latitudini. Ad esempio, differenti gruppi socioeconomici sono colpiti da questa pandemia in modi diversi. Negli USA, i neri costituiscono il 14% della popolazione, ma sono il 24% degli ammalati. È evidente che malattie croniche come l’asma, il diabete, l’ipertensione, l’obesità e il tabagismo sono fattori di rischio per le complicanze da COVID-19. A queste si aggiungono fenomeni sociali come la densità di popolazione, lo stile di vita, e le dimensioni della famiglia, che favorirebbero la diffusione del virus. L’inquinamento atmosferico, sebbene ancora molto discusso come fattore di rischio, induce senz’altro un aggravio della patologia soprattutto perché diventa un “trigger” dello stato infiammatorio nell’apparato respiratorio già sensibilizzato da microparticelle inquinanti dell’aria, e questo favorisce l’accelerazione dell’epidemia.

Ci sono diverse evidenze che suggeriscono una chiara associazione tra le concentrazioni nell’aria di alcuni inquinanti e i virus respiratori umani che interagiscono per influenzare negativamente il sistema respiratorio. La maggior parte degli studi disponibili al momento indica che l'esposizione cronica agli inquinanti atmosferici ritarda / complica il recupero dei pazienti con COVID-19 e accentua le forme più gravi e letali di questa malattia. Ciò tuttavia merita indagini sperimentali immediate e approfondite e non soltanto epidemiologiche. Conoscere i fattori ambientali è importante per ridurre il rischio di infettarsi e di ammalarsi di COVID-19 soprattutto per le categorie di persone più a rischio (tutti gli over 70 e le persone con condizioni di salute che vanno dal diabete alle patologie cardiache).

 

La guerra virus-ospite a livello di popolazione, non è impostata per far soccombere uno o l’altro, o entrambi. I patogeni resistenti rimarranno sempre nella popolazione ospitante. Il virus come entità biologica non ha mai interesse ad eliminare completamente la popolazione ospite, perché è un parassita intracellulare obbligato. Pertanto assisteremo ad un certo equilibrio di co-esistenza virus-ospite con persone geneticamente resistenti al virus che si ammaleranno, guariranno e svilupperanno l'immunità, e persone suscettibili al virus che avranno bisogno di farmaci intelligenti e vaccini, che dovranno essere prodotti e resi disponibili per la comunità.

Ecco, io credo che cominciamo a conoscere il nostro nemico e che siamo dunque pronti ad affrontarlo in modo intelligente con farmaci mirati basati sulle alterazioni metaboliche e cellulari che il virus induce, farmaci che contengono molecole sintetizzate ad hoc come gli anticorpi monoclonali, il modo migliore per curare le persone malate, in attesa di sviluppare l’arma letale da poter utilizzare su soggetti sani: i vaccini. Vaccini, al plurale, perché ci sarà bisogno di più di una tipologia e produrli in miliardi di dosi non sarà semplice. Iniziamo ad avere i primi dati sui candidati vaccini che sembrano promettenti. Un vaccino sviluppato in Cina sembra essere sicuro e può proteggere le persone dal nuovo coronavirus, come riferito da Lancet in questi giorni. Questo studio è il primo passo per testare il vaccino ed era inteso principalmente a verificarne la sicurezza. La prova della sua efficacia richiederà prove in migliaia, forse centinaia di migliaia di persone. Moderna, una casa farmaceutica americana, ha annunciato che il suo vaccino sembra essere sicuro ed efficace, sulla base dei risultati di otto persone nel suo studio. Altri risultati preliminari di prototipi vaccini sono stati pubblicati e fanno ben sperare.

Nei laboratori di tutto il mondo, al momento c'è ora un cauto ottimismo sul fatto che un vaccino contro il coronavirus, e forse più di uno, sarà pronto il prossimo anno. Un vaccino efficace sarà cruciale per porre fine alla pandemia che ha colpito quasi 5 milioni di persone in tutto il mondo e ne ucciso oltre 300.000. Un'immunità diffusa riaprirebbe la porta della vita senza distanziamento sociale e mascherine. La strada è ancora lunga, molti di questi vaccini inciamperanno lungo il percorso con il progredire delle ricerche. I virus possono sfidare i produttori di vaccini mutando rapidamente, cambiando forma in modo che gli anticorpi che lavorano su un ceppo virale falliscano su un altro. Per fortuna, il nuovo coronavirus sembra essere un lento mutatore e un vaccino che si rivela efficace negli studi dovrebbe funzionare in qualsiasi parte del mondo. Garantire che i vaccini siano sicuri ed efficaci richiede grandi studi che richiedono un'attenta pianificazione ed esecuzione. Quasi tutti sul pianeta sono vulnerabili al nuovo coronavirus. Ogni persona può aver bisogno di due dosi di un nuovo vaccino per ricevere l'immunità protettiva. Sono 16 miliardi di dosi! La produzione di vaccini è profondamente più complessa rispetto alla produzione, per esempio, di altri beni di largo consumo come le scarpe o le biciclette. I vaccini in genere richiedono siti di produzione molto grandi e tecnologicamente avanzati: una delle problematiche che stiamo affrontando è ad esempio la realizzazione di questa tipologia di impianti per i nuovi vaccini.

Una sfida, dunque, da affrontare su più fronti in contemporanea. Difficile, ma certamente non impossibile da vincere.

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