Base e Prime Editing: la matita e la gomma per il DNA

Queste nuove tecnologie aggirano il problema del taglio netto della doppia elica del DNA. Funzionano più come una "matita e gomma" molecolare.

- Il Base Editing (correzione delle basi) è stato sviluppato per primo. Utilizza una versione modificata della proteina Cas9, resa "pigra" in modo che non tagli più il DNA, ma si limiti a legarsi al punto giusto. A questa proteina è fuso un enzima capace di convertire chimicamente una base azotata in un'altra (ad esempio, una Citosina in una Timina) senza rompere lo scheletro del DNA. È una tecnica chirurgica, ideale per correggere le cosiddette "mutazioni puntiformi", che sono responsabili di migliaia di malattie genetiche.

- Il Prime Editing (editing di precisione), sviluppato successivamente, è ancora più versatile. Utilizza un enzima (una trascrittasi inversa) fuso a una proteina Cas9 "pigra" e un RNA guida speciale (pegRNA) che non solo indica dove andare, ma porta con sé anche il modello per la correzione. In pratica, il prime editor individua il gene difettoso, incide un solo filamento del DNA e "riscrive" direttamente la sequenza corretta, utilizzando il modello fornito dal pegRNA. Questo permette di correggere non solo mutazioni puntiformi, ma anche piccole inserzioni e delezioni, coprendo fino all'89% delle varianti patogene umane conosciute.

"Se CRISPR-Cas9 è come usare un programma di videoscrittura con solo le funzioni 'taglia' e 'incolla', il prime editing è come avere a disposizione la funzione 'cerca e sostituisci'," spiega David Liu, pioniere di queste tecnologie al Broad Institute. "Permette una chirurgia genomica molto più precisa e con meno effetti collaterali indesiderati."

L'integrazione degli studi scientifici: dal laboratorio alla clinica

Il potenziale di queste tecnologie non è solo teorico. Una serie di studi recenti e trial clinici in corso ne sta dimostrando l'efficacia e la maggiore sicurezza, spingendo la frontiera della terapia genica sempre più avanti.
Uno degli esempi più promettenti arriva dal campo delle immunodeficienze. Un trial clinico di fase I/II, i cui risultati sono stati presentati nel 2025, ha utilizzato il base editing per trattare bambini affetti da immunodeficienza combinata severa (X-SCID). I ricercatori hanno prelevato le cellule staminali ematopoietiche dei pazienti, corretto ex vivo la mutazione nel gene IL2RG responsabile della malattia, e le hanno reinfuse. I primi dati mostrano una ricostituzione del sistema immunitario nei pazienti trattati, un risultato straordinario ottenuto senza i rischi associati ai tagli al DNA.

Parallelamente, il prime editing sta dimostrando la sua potenza nel correggere malattie complesse. Un recente studio del 2025 dell'Università del Nuovo Galles del Sud, pubblicato su Nature Biomedical Engineering, ha utilizzato il prime editing per correggere in cellule umane una mutazione nel gene che causa la distrofia muscolare di Duchenne, una delle malattie genetiche più gravi. Lo studio ha dimostrato che la tecnica è non solo efficace, ma anche significativamente più sicura, con un numero di modifiche off-target quasi nullo rispetto a CRISPR-Cas9. Questo apre la strada a future terapie in vivo per malattie muscolari e neurologiche.

Infine, la frontiera più avanzata è l'applicazione di queste tecnologie per malattie del fegato, come il colesterolo alto ereditario. Un articolo su Nature del 2025 ha descritto la prima somministrazione a un essere umano di un editor di basi per disattivare il gene PCSK9. Il trattamento, sviluppato dalla società Verve Therapeutics, mira a ridurre permanentemente i livelli di colesterolo LDL con una singola iniezione. Sebbene i risultati completi del trial siano ancora attesi, questo rappresenta una pietra miliare: l'uso dell'editing di seconda generazione non per correggere un gene difettoso, ma per "migliorare" una funzione fisiologica a scopo preventivo.

Sfide e prospettive: la strada verso una medicina personalizzata

Nonostante gli enormi progressi, le sfide per portare queste terapie a tutti i pazienti rimangono significative. La consegna ("delivery") degli editor genetici agli organi e ai tessuti giusti all'interno del corpo rimane l'ostacolo tecnico più grande, insieme alla necessità di monitorare gli effetti a lungo termine e di affrontare le complesse questioni etiche.
Tuttavia, l'evoluzione verso un editing genetico più pulito, preciso e meno invasivo rappresenta un punto di non ritorno. Stiamo passando da una medicina che tratta i sintomi a una che corregge le cause alla radice, aprendo la porta a cure definitive per migliaia di malattie ereditarie che fino a ieri erano considerate incurabili.

Note bibliografiche:

- Porteus MH. A new class of medicines: The challenges of developing genome editing as a therapeutic. N Engl J Med. 2023;388:949-959.

- Anzalone AV, Randolph PB, Davis JR, et al. Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA. Nature. 2019;576:149–157.

- New-generation of CRISPR base editing shows safer path to treating genetic diseases. The Guardian. 2025 Aug 17.

- University of New South Wales. New CRISPR technique could rewrite future of genetic disease treatment [Internet]. Sydney: UNSW; 2025 Aug 14 [citato 2025 Set 10]. Disponibile su: https://newsroom.unsw.edu.au/news/2025/08/new-CRISPR-technique-could-rewrite-future-genetic-disease-treatment

- Innovative Genomics Institute. CRISPR Clinical Trials: A 2025 Update [Internet]. Berkeley, CA: IGI; 2025 Jul 14 [citato 2025 Set 10]. Disponibile su: https://innovativegenomics.org/news/crispr-clinical-trials-2025/

- Ledford H. World first: ultra-powerful CRISPR treatment trialled in a person. Nature. 2025;630:22-23.