Chi scrive ne aveva dato conto su La Conchiglia e The Shell nel 1984, tre anni prima. Allora Pettit aveva isolato e caratterizzato nove dolastatine. La più attiva era la numero 1: allungava dell’88 per cento la vita media dei topi con leucemia linfocitica P388 e Pettit la definiva il composto antineoplastico più attivo conosciuto. Per un milligrammo servivano cento chili di animale, peso umido. La dolastatina 10 sarebbe arrivata dopo, con lo stesso costo in animali e una potenza maggiore.
Era un peptide corto, cinque unità, e quattro di quelle unità non esistevano in nessun’altra proteina conosciuta. Le chiamarono dolavalina, dolaisoleuina, dolaproina, dolafenina. Il composto si legava alla β-tubulina, la proteina che forma i microtubuli del fuso mitotico, in un sito vicino a quello degli alcaloidi della vinca, e impediva ai microtubuli di assemblarsi. La cellula si bloccava in mitosi e moriva. Sulle cellule leucemiche L1210 la concentrazione che dimezzava la crescita era 0,03 nanomolare. Nel 1989 la sintesi totale chiuse la dipendenza dall’animale.

Poi arrivò il paradosso. Nel 1998 un gruppo dell’Università delle Hawaii isolò da un cianobatterio, Symploca hydnoides raccolto a Guam, un analogo quasi identico, e lo chiamò simplostatina 1. Nel 2001 lo stesso gruppo, con Hendrik Luesch e Richard Moore, isolò la dolastatina 10 stessa da una Symploca di Palau. La lepre di mare non sintetizza la molecola. La prende dalla dieta, dai filamenti di cianobatteri che bruca sul fondo, e la accumula. Vent’anni di lavoro su 1.600 chili di mollusco erano serviti a trovare un composto batterico.
In clinica la dolastatina 10 entrò negli anni Novanta col numero NSC 376128 del National Cancer Institute. Lo studio di fase I di Timothy Madden e colleghi, pubblicato su Clinical Cancer Research nell’aprile 2000, trattò 22 pazienti con tumori solidi avanzati, refrattari alla chemioterapia standard: un bolo endovenoso ogni tre settimane, da 65 a 300 microgrammi per metro quadro. A 300 la tossicità che limitava la dose fu la granulocitopenia, in un terzo dei pazienti. Quattro pazienti ebbero una stabilizzazione. Nessuna risposta obiettiva. Le fasi II che seguirono, su mammella, sarcomi dei tessuti molli, tumori pancreatico-biliari e prostata, non trovarono attività degna di nota. Secondo la rassegna di Gang Gao e colleghi del 2021, il quaranta per cento dei trattati sviluppò una neuropatia periferica moderata. La molecola più potente mai isolata da un animale marino non serviva a niente da sola: ciò che uccideva le cellule tumorali uccideva anche il midollo, alla stessa dose.

Struttura chimica della dolastatina 10 e delle sue unità: dolavalina, valina, dolaisoleuina, dolaproina, dolafenina. Figura 1 da Gao G., Wang Y., Hua H., Li D., Tang C., Marine Drugs, 19(7), 363, 2021, doi 10.3390/md19070363, licenza Creative Commons Attribution 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Immagine non modificata.

L’idea che la salvò venne da Seattle. Nel 2003 Svetlana Doronina e il gruppo di Peter Senter, Seattle Genetics, pubblicarono su Nature Biotechnology un lavoro con due analoghi sintetici della dolastatina 10, l’auristatina E e la monometil-auristatina E, MMAE. Non le somministravano libere. Le legavano con un ponte peptidico, valina-citrullina, a un anticorpo monoclonale che riconosce l’antigene CD30 sulle cellule del linfoma di Hodgkin. L’anticorpo porta il veleno; la cellula bersaglio lo inghiotte; gli enzimi del lisosoma tagliano il ponte; il veleno agisce dentro. Fuori dal bersaglio il farmaco resta legato e inerte. Nel 2011 quel coniugato, brentuximab vedotin, nome commerciale Adcetris, fu approvato dalla FDA per il linfoma di Hodgkin e per il linfoma anaplastico a grandi cellule.
Da allora la stessa testa di ponte ha aperto la strada agli altri. Il repertorio dei farmaci marini approvati tenuto da marinepharmacology.org, aggiornato al luglio 2026, conta otto anticorpi-farmaco coniugati con un carico della famiglia delle auristatine, i derivati sintetici della dolastatina 10: brentuximab, polatuzumab, enfortumab, disitamab, tisotumab e telisotuzumab vedotin, con MMAE; belantamab mafodotin, con MMAF; trastuzumab botidotin, approvato in Cina nel 2025. Cambia l’anticorpo, cambia il tumore: linfomi, carcinoma uroteliale, cervice, polmone, mieloma. Il veleno è sempre quello, un pentapeptide venuto da un cianobatterio e passato per il corpo di una lumaca di mare.

Il dato che chiude il cerchio è questo. Nessuno di questi farmaci contiene un atomo che sia passato per Dolabella auricularia. MMAE e MMAF si fanno in laboratorio, per sintesi, dal 1989 in poi. L’animale ha fatto il suo lavoro una volta sola: ha mostrato la molecola. Poi è tornato alle sue lagune. È il modo in cui funziona la farmacologia marina, e non è un modo modesto. Il mare non fornisce i farmaci. Fornisce le idee. Belantamab, l’ultimo della serie, ha una storia più aspra: revocato dalla FDA nel 2023, riapprovato nell’ottobre 2025 contro il parere del comitato consultivo. Ne parleremo nel prossimo articolo.

Bibliografia
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